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片剂的包衣_图

日期:2019-11-19 15:33 来源:

  

片剂的包衣_图

片剂的包衣_图

  片 剂(Tablets) 1 主要讲解内容 ? ? ? ? ? ? ? 片剂的概念、特点; 片剂的分类; 片剂的辅料; 片剂的制备 片剂的质量检查 片剂的包衣 举例说明不同类型药物的片剂制备 2 一、片剂的基本概念 (一)、片剂的定义 ? 指药物与适宜辅料均匀混合,通过制剂技术 压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂, 可供内服、外用,目前临床应用最广泛的剂 型之一。 3 (二)、片剂的特点 1.片剂的优点 ? ? ? ? ? 种类多,用途广,能适应多种临床用药需求 剂量准确,携带贮存运输和使用方便 质量稳定,保存时间长。 适应机械化大生产,产量高,成本低 易于识别,可压印名称含量标记 4 2.片剂的不足之处 ? ? ? ? ? 某些病人(婴幼和昏迷)不易吞服 溶出度和生物利用度方面易出现问题 剂量不易调整,缓、控释片不能掰开使用 含挥发性成分的片剂,久贮含量会下降 长期贮存片剂易变硬,不易崩解影响疗效 5 (三)、片剂的质量要求 《中国药典》2005版二部制剂通 则附录: ①含量准确,重量差异小 ②硬度适宜 ③崩解时限、溶出度应符合规定 ④符合卫生学检查的要求 ⑤外观完整光洁,色泽均匀,质量稳定,小剂量片应符合 含量均匀度要求 6 (四)、片剂的分类 1.按制法不同分类 ? 压制片(Compressed tablets):一般在0.1g~0.5g,如阿司匹 林片、维生素B1片等 ? 包衣片(Coated tablets):阿司匹林肠溶片、红霉素片等 ? 糖衣片(sugar coated tablets) ? 薄膜衣片(film coated tablets) ? 肠溶衣片(enteric coated tablets) ? 多层片(Multilayer tablets):如复方氨茶碱片; ? 包芯片(Tablets by dry coating):如地尔硫卓片 ? 模型片(Model tablets):如冻干片等 7 2.按给药途径不同分类 ? ? ? 口含片(Buccal tablets, Toroches) ? 含于口腔内,药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂 口腔贴片(Buccal patch) ? 粘贴于口腔,经黏膜吸收 咀嚼片(Chewable tablets) ? 在口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服,在胃肠道中发挥作用或经胃 肠道吸收发挥全身作用 舌下片(Sublingual tablets) ? 舌下迅速溶化,经舌下黏膜吸收发挥全身作用 ? 作用迅速,提高生物利用度 阴道片(Vaginal tabets) ? 置于阴道内应用的片剂 植入片(Implant tabets) ? ? ? ? ? 灭菌、用特殊注射器或手术植于皮下药效持久的片剂 注射用片(Hypodermic tablets) ? 无菌制备的片剂,用时溶解于无菌注射用水中 8 3.按功能不同分类 ? ? ? ? 速释片(Immediate release tablets) ? 药物与辅料制成的药物快速释放的片剂,主要用于急症,如速释片等。口溶片, 口崩片 缓释片(Sustained release tablets) ? 用适宜方法延长药物的体内释放、吸收,达长效作用 ? 释药慢,血浓平稳,作用长,服药次数少等特点 控释片(Controlled release tablets) ? 药物从制剂中恒速释放而发挥治疗作用 ? 释药近零级,血浓平稳,作用长,副作用小,服药次数减少等特点 分散片(Dispersible tablets ) ? 在水中能迅速崩解均匀分散的片剂 ? 可口服、加水分散后服、吮服 ? 药物主要是难溶的,分散后得到均匀的混悬液 泡腾片(Effervescent tablets)# ? 含碳酸氢钠/有机酸,遇水放出CO2而呈泡腾状 ? 供口服或外用 ? 如阿司匹林泡腾片 溶液片(Solution tablets) ? 又称调剂用片 ? 用前加水溶解成一定浓度溶液的片剂 ? 所用药物和辅料都应是可溶性的 ? 一般供漱口消毒、洗涤伤口用 ? ? 9 4.按形状不同分类 ? 圆片形、 ? 卵形、 ? 椭圆形、 ? 圆圈形、 ? 三角形等 10 二、片剂的辅料Adjuvants,Additives,Excipients ? 定义:除主药外一切物质的总称,又称赋形 剂 ? 选择原则:惰性(无活性,不影响药效,不 干扰质量控制,无相互作用);性能优良 (应符合药物溶出和吸收的预期要求);来 源广泛 ? 物料要求:流动性、粘合性、润滑性、崩解 性 ? 种类:填充剂、润湿剂或粘合剂、崩解剂、 润滑剂等, (或着色剂、矫味剂) 11 (一)、填充剂(Fillers) ? 也称稀释剂(Diluents),或叫吸收剂 (Absorbents) ? 一般最小的片剂约5mm,重量一般不小于 100mg (个别50mg),故须加入填充剂才 能成型 ? 用以增加片剂的重量和体积,利于成型和分 剂量的辅料 12 1.多糖、多元醇类: 淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糊精、糖粉、甘露醇 淀粉(Starch)# ? 主要为玉米淀粉和马铃薯淀粉 ? 结构:多糖链,聚合度200-980,MW 104-105 ? 特点:产量大、价格低,性质稳定,遇水膨 胀但不潮解,对溶出无影响,单用可压性差, 多种作用 ? 应用:最常用;用量在20%以上,常与糊 精、糖粉合用,增加硬度 13 预胶化淀粉(?-淀粉、可压性淀粉,Pregelatinized starch) ? 结构:一般是淀粉加水加热破坏的产物,含部分游离态 淀粉 ? 特点:性质稳定,有良好流动性、可压性、润滑性,所 制片剂硬度、崩解性好 ? 应用:常用于粉末直接压片 乳糖(Lactose)# ? 特点:溶于水,性质稳定,不吸湿,所制片剂光滑、释 药快,不影响含测,价格较贵 ? 应用: 喷干乳糖近球形,流动性好,适用于粉末直接 压片 ? 品种:无水乳糖、结晶乳糖( ?-乳糖)、喷干乳糖 ? 葡萄糖 性质类似,主要用于注射用片 14 糊精(Dextrin) ? 性状:黄色或微黄色粉末 ? 结构:淀粉水解的中间产物,MW 102-104 ? 特点:(80%)溶于水,有较强粘性 ? 应用:适用于某些不宜用淀粉的药物;可与淀粉、糖粉 等合用于维生素类、小剂量药物;应用时应控制用量, 否则可能出现麻点、水印等现象,或干扰含测,或影响 药物溶出。可作为干燥粘合剂使用。 糖粉(Sugar) ? 由结晶性蔗糖经低温干燥后磨成的粉末 ? 特点:溶于水,味甜,易吸湿结块,有粘性 ? 应用:常用于口含片、咀嚼片;在一般片剂中用量不宜 多(吸湿变硬影响崩解和溶出);也可作为干粘合剂使 用;对热比较敏感 15 甘露醇(Mannitol)与山梨醇(Sorbitol) ? 特点:溶于水,味甜,性质稳定,不吸湿, 所制片剂光滑美观,无砂砾感,有清凉感, 价格较贵 ? 应用:适用于咀嚼片,常与蔗糖配合使用 ? 山梨醇性质类似,常与甘露醇配合使用 ? 速溶山梨醇(喷干)具有优良可压性,舌下 片与含片常用。 16 2.纤维素与无机盐类:微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等 微晶纤维素(Microcrystalline cellulose, MCC)# ? 特点:具有良好的流动性、可压性,兼有润滑、粘合、崩解 作用,本品对主药容纳量大 ? 应用:可用于粉末直接压片,有吸湿变软的倾向,不适于包 衣片 ? 品种:不同含水量与粒度 ,101,102型号 粉状纤维素(Powdered cellulose) ? 植物纤维除去碱液可溶成分后,干燥粉碎而成 ? 不含木素、鞣酸、树脂等杂质 ? 聚合度1500,MW 2.43?105 ? 性质稳定, 片剂光洁,硬度、崩解度好 17 硫酸钙(Calcium sulphate) ? 特点:性质稳定,片剂光洁,硬度、崩解度好, 不吸附药物 ? 应用:用于吸湿、酸碱性药物;作中药片剂辅 料;干扰四环素类药物吸收;干燥不宜高温 (70?C以下);二水物应用较多,多合用 ? 除硫酸钙外,还有磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙 等无机盐可用作片剂填充剂(四环素类药物除 外) 18 (二)、润湿剂(Moistening agents) 定义:可使物料润湿并产生足够的粘性 以利于制成颗粒的液体 品种:水、乙醇 蒸馏水(Distilled water): 无粘性,但当物料中含有遇水能产生粘性的成分时, 用水润湿诱发其粘性即可。 ? 很少单用,常用稀淀粉浆、不同浓度乙醇代替 乙醇(Ethanol): ? 应用:药物本身粘性强,遇水容易变质,用水粘性过 大(湿度不匀、或使操作困难、颗粒干燥后变硬以及 片剂不易崩解等),如干酵母片、中草药浸膏片等; 水性凝胶骨架片的粘合剂 19 (三)、粘合剂(Adhesives) ? 定义:使粘性较小的物料聚结成颗粒或压缩成型的具有粘性的 固体粉末或粘稠液体 1.纤维素类# ? 羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC): 溶于水、部分极性有机溶剂,粘性适当,不影响崩解、溶出, 可用其干粉、水溶液、与淀粉浆合用,常用浓度2%~5%,粘 度为5~50cPa· s ? 羟丙纤维素(hydroxypropylcellulose,HPC):溶于水、醇 类,干、湿两用 ? 微晶纤维素(MCC):干燥粘合剂 ? 甲基纤维素(methylcellulose,MC):水溶性,干、湿两用 ? 羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose ,CMC-Na):水 溶性,干、湿两用 ? 乙基纤维素(ethylcellulose,EC):不溶于水,溶于乙醇,粘 性较强,适于对水敏感药物,但主要用于缓释制剂 20 2聚维酮(polyvinylpyrrolidine,PVP)# ? 特点:溶于水、乙醇,有良好粘性,有多种规格(K15,K30, K90),干、湿二用 ? 应用:片剂常用其10% PVP K30溶液。对湿热敏感的药物、泡腾 片,可用其乙醇液;对疏水性药物,用其水溶液;可作直接压片的干 燥粘合剂;咀嚼片常用 3.多糖类 ? 淀粉浆(Starch slurry) 水中热至70?C糊化而成粘稠液体 常用浓度为5~20% 调制法包括煮浆法、冲浆法 ? 糊精(Dextrin) 干、湿二用,干用为主 粘性低于糖粉,不适于纤维性、弹性大药物 ? 糖粉与糖浆(Sugar and Syrup) 干、湿二用 糖浆常用浓度10-70%(g/g),粘性强,适于纤维性、质地疏松、弹 性强的粉末 糖浆浓度越高,片剂硬度越大 不适于酸性、强碱性的药物 21 4.胶浆(Mucilage) ? 常用5-10%明胶浆、10-25%阿拉伯胶浆 ? 明胶是一种纤维蛋白; ? 阿拉伯胶是阿拉伯酸多种盐的混合物 ? 粘性大,应保温使用;所制片剂硬度大 ? 适用于易松散的药物、不需崩解的片剂等 22 (四)、崩解剂(Disintegrants) 定义:系指能促进片剂在胃肠道中迅速崩解成 小粒子,增加药物溶出的辅料 崩解剂的加入方法 ? 内加法:先加入,后制粒 ? 外加法:先制粒,后加入 ? 内外加法:内加法+外加法 ? 崩解速度:外加法内外加法内加法 ? 溶出速度:内外加法内加法外加法 23 1. 交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium,CCNa) ? 结构:纤维素类 (商品名Ac-Di-Sol) ? 特点:较大的吸湿性,在水中膨胀而不溶解,较好的崩解性 ? 应用:用量为0.5%~5%,高效崩解剂 2. 交联聚维酮(crospovidone, PVPP) ? 结构:聚维酮的高度物理交联物(极度卷曲,氢键) ? 特点:不溶于水,吸湿性强,由于毛细管作用,使网络结构 膨胀,崩解性能好 ? 应用:用量为0.5%~5%,高效崩解剂 3. 羧甲基淀粉钠(carboxymethyl starch sodium, CMS-Na) ? 结构:淀粉为基础的化学修饰# ? 特点:吸水性极强,膨胀性极强,兼具流动性、可压性 ? 应用:常用量为2%,高效崩解剂,可用于直接压片、湿法制 粒压片,可改善片剂的成型性。 24 4.低取代羟丙基纤维素(L-HPC)# ? ? 特点:不溶水,吸湿快,吸水量大,膨胀度为500%~ 700% 应用:用量2~5%,可用于湿法制粒、加入干颗粒中 5.干淀粉 ? ? 特点:亲水,不溶于水,毛细管作用强 应用:非常广泛,用量5%~20%,用前干燥;对不溶或微 溶性药物崩解作用更好;有些药物可使淀粉胶化(水杨酸钠、 对氨基水杨酸钠),失去崩解作用 6.表面活性剂 ? ? 特点:增加片面的润湿性,使水分借毛细管作用迅速渗透 入片剂而起崩解作用;对疏水性药物增溶作用 应用:主要是吐温80、SDS等 25 (五)、润滑剂(Lubricants) 定义: 压片时为了能顺利加料和出片,并减少粘冲及颗粒与颗粒间、药 片与模孔间的摩擦力而加入的辅料称润滑剂 1.分类(按作用不同) ? 助流剂(glidants):主要用是增加颗粒流动性,改善颗粒填充状 态。 ? 抗粘着剂(anti-adherents):用于减轻原料对冲模的粘附作用。 避免粘冲 ? 润滑剂(lubricants):用于降低颗粒间及颗粒与模孔间的摩擦力, 改善力的传递和分布。避免裂片。 一般将具有上述任何一种作用的辅料统称为润滑剂(广义)。润滑剂 必须是极细粉(至少200目以上),才能起到上述三种作用。 26 2.润滑剂的加入方法 ①直接加入到干颗粒中压片 ②用60目筛筛出颗粒中的部分细粉,将细粉与 润滑剂混合均匀,再加入到干颗粒中 ③将润滑剂的溶液或混悬液,喷入颗粒中混匀, 挥去溶剂 27 3.常用的润滑剂 水不溶性润滑剂 硬脂酸镁(Magnesium stearate) ? 特点:疏水性,比重小,附着性好,润滑性强,抗粘性 好,片剂光滑美观,偏碱性,助流性差 ? 应用:应用广泛;可能影响一些药物的稳定性;用量过 大可使崩解迟缓、产生裂片,常用量0.3%~1% 滑石粉(Talc) ? 特点:不溶于水但有亲水性,助流作用强,抗粘性强, 但颗粒细且比重大,粘附力较差,润滑性差, ? 应用:单用较少,与硬脂酸镁合用有互补性,用量一般 在5%以下 氢化植物油(Hydronated plant oil) ? 特点:润滑效果好,氢化植物油的喷雾干燥粉末 ? 应用:溶于热己烷或轻质液体石蜡中,然后喷于颗粒上, 以利于分布均匀 28 水溶性润滑剂 聚乙二醇(PEG) ? 特点:水溶性大分子,溶解后得澄明溶液, 有良好的润滑效果 ? 应用:PEG4000、6000较常用,水溶性片 剂宜用50um以下粉粒 十二烷基硫酸钠(Sodium dodecyl sulphate,SDS) ? 特点:水溶性表面活性剂,有良好的润滑效 果 ? 应用:主要用于溶液片 29 助流剂:降低颗粒间磨檫力,改善颗粒流动性 微粉硅胶(Colloidal silicon dioxide, aerosil) ? 特点:化学性质稳定,不溶于水,比表面大(100350m2/g),对药物吸附力强,流动性好 ? 应用:常用的助流剂,可用于粉末直接压片,用量 0.15%~3% ,Aerosil 滑石粉(Talc) 具有良好的流动性,与硬脂酸镁合用 30 (六)、其它辅料 ? 着色剂Color additives, Colorants, Coloring agents 主要用于改善外观和便于识别,应无毒稳定。 ? 芳香剂Aromatizing agents, 芳香油的醇溶液,主要用于口含片和咀嚼片 ? 甜味剂Sweetening agents 甜菊苷或阿斯巴塘,主要用于口含片和咀嚼片 31 片剂制备方法 结晶直接压片法 直接压片法 粉末直接压片法 制备方法 湿法制粒压片法 制颗粒压片法 干法制粒压片法 32 (一)基本概念 湿法制粒(wet granulation):是把药物和辅料 的粉末混合均匀后加入液体粘合剂,加工制成具有 一定形状与大小的粒状物的操作过程。 优点: 颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩 成形性好,使药物制剂工业中应用最为广泛的方法 不足:对湿热敏感的药物、极易溶性药物不适合 33 2.制粒的目的是: (1)改善物料流动性; (2)防止各种成分因粒度、密度的差异在混合过程中 产生离析; (3)避免或减少粉尘; (4)调整松密度,改善物料的可压性与片剂的溶出与 崩解性能; (5)改善物料在制片过程中压力传递的均匀性。 因此,制粒是固体制剂生产中的重要环节,湿法制 粒可根据片剂生产量等因素采用不同的方法。 3.湿法制粒压片法的问题 ? 费时费力,设备和能源消耗大,生产效率较低, ? 有湿热问题,对药品质量不利 34 (二)、制粒(Granulation) 挤压制粒、 转动制粒、 流化床制粒、 喷雾制粒、 高速搅拌、 复合法制粒、 液相析晶法制粒 35 制粒方法: 1.挤压制粒# (Extrusion) (1).制软材 1) 原辅料分别粉碎并过筛80~100目,小剂量过 120 2) 混合时(机械或手工)注意药与辅料比例悬殊 时采用等量递加法或溶媒分散法 3) 制软材时要求“轻握成团,轻压即散”,注意: 粘合剂用量多,混合时的强度大、时间长则所 得颗粒硬度大。 36 (2).制湿颗粒 仪器:人工过筛网;机械制颗粒机 筛网:尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢丝 筛孔:按片重、直径选用;片重大、直径大、 筛孔大;12-20目多用 颗粒质量:长条状,粘合剂量过多;粉状,粘 合剂太少 过筛次数:一般一次;有色物料、颗粒质量差 应多次 37 38 2.转动制粒#(Wheeling) 方法:药粉+粘合剂:转动、离心、气流运动 设备:圆筒、倾斜锅、离心制粒剂 特点:球形颗粒,效率不高。多用于药丸(水蜜丸)的生产,可制 备2-3mm以上大小的药丸,粒度分布较宽,操作多凭经验控 制。 39 3.流化床制粒#(Fluid bed) ? 组成:容器、气体分布装置(如筛板)、喷嘴、气固分离 装置(如袋滤器)、空气进出口、物料排出口等 ? 操作:装料,吹入热气流,物料流化混合,喷入粘合剂, 粉末聚集,反复喷雾,颗粒大小适当为止,颗粒干燥。 ? 特点: ? 同时完成混合、制粒、干燥三个过程,故称一步制粒。生产效率 高。 ? 制得的颗粒粒度较细,分布均匀,大多为30-80目,松密度较 小,颗粒外形较圆整,流动性好,压出片剂质量较好。 40 41 4.喷雾制粒#(Spray dry) 操作:原辅料与粘合剂混合,制成固体量为 50%~60%的混悬液,通过高压喷嘴(或甩 盘输入),使其在热气流中雾化成细微的液 滴,干燥后得到近似球形的细小颗粒。 特点: ? 速度很快,受热时间短,干燥温度较低,适于 热敏物料。 ? 所得颗粒有良好溶解性、分散性、流动性。 ? 设备费用高、能耗大。 42 5.高速搅拌制粒#(High-velocity shearing) ? 组成:容器、搅拌桨、切割刀所组成。 ? 操作:将先把药物粉末和各种辅料倒入容器,启动搅 拌桨将物料混合均匀后加入粘合剂,搅拌制粒。完成 制粒后,将其倾倒出来干燥即得。 ? 特点:一个容器内完成混合、捏合、制粒、(甚至干 燥)过程,省时省力、颗粒质量好(时间短,密闭)。 改变条件(不同桨、速度、切割刀位置、粘合剂量、 时间)等,可制备适合各种需求的颗粒。国外多用。 43 44 6.复合法制粒#(Compound device) ? 原理:转动+搅拌+流化制粒 ? 特点:混合、捏合、制粒、干燥、包衣一步 完成,省时省力、颗粒质量好 ? 设备:转动流化床、搅拌流化床、搅拌转动 流化床、挤出滚圆制粒机,等 45 7.液相中晶析制粒法 (Spherical crystallization in liquids ) ? 液相中晶析制粒法:是指使药物在液相中析出 结晶的同时借液体架桥作用和搅拌作用聚结成 球形颗粒的方法。因为颗粒的形状为球形,所 以也叫球形晶析制粒法。 ? 特点:球形大小可控,流动性、可压性好,可 直接压片,加入高分子后可制成缓释、速释、 肠溶、胃溶微丸等;生产效率不高。 46 (三)、湿颗粒的干燥(Drying) ? 干燥:是指利用热能使物料中的水分(或其 它溶剂)汽化,并利用气流或真空带走汽化 水分,获得干燥产品的操作过程。 ? 干燥过程得以进行的必要条件是:被干燥物 料中的水分所产生的水蒸气分压大于热空气 中水蒸气分压,若二者相等,表示蒸发达到 平衡,干燥停止;若热空气中水蒸气分压大, 物料反而吸水。 47 干燥方法分类: ? 按操作方式分为连续式与间接式干燥 ? 按操作压力分为真空与常压干燥 ? 按热量传递方式分为传导、对流、辐射、 介电加热干燥等,其中应用对流加热干燥 最为普遍。 干燥设备:箱式、流化、微波、远红外 48 水分含量的测定方法 常用干燥失重法,(根据物料性质选择适当干燥方法 与干燥剂) ? 保干器干燥,干燥剂:无水氯化钙、硅胶、 五氧化二磷 ? 常压加热干燥 ? 减压干燥 精确测定时用费休法或甲苯法。 49 (四)整粒(Re-granulation) ? 原因:有长条、结块 ? 目的:大小均匀的颗粒 ? 方法:筛孔稍小于制粒筛孔,金属网 整理后, ? 加入:润滑剂、崩解剂、挥发性物质 ? 混合:喷雾法、细粉混合法 50 (五)压片(Tableting) 1. 片重的计算 1)片重计算(按主药含量计算) 片重=每片主药含量(标示量)/干颗粒主药%+每片辅料量 例:片重=100 mg /50%=200mg 按片重差异7.5%,片重范围185-215mg 51 2.压片机和压片过程 冲头多少:单冲、多冲压片机(冲头与冲模) 流程多少:单、多流程 压缩次数:一、二、三次压缩压片机 特殊要求:多层压片机、压缩包衣机 52 单冲压片机# (Single punch tablet press) 单冲压片机结构示意图 53 压片机构造与使用调节 1)动力:手动和电动兼顾 2)结构:加料斗、上冲、下冲、冲模(含模圈)和 各种调节器 (1)片重调节器—调节下冲在模孔中下降深度,深度↑ 片重↑ (2)出片调节器—调节下冲在模孔上升的高度,与模面 平行 (3)压力调节器—调节上冲下降的深度,用以控制压力, 下降的深度↑压力↑ 54 压片操作 1)上冲升起,饲粉器移至模孔上 2)下冲下降到适宜深度,饲粉器在模孔上摆动,颗粒填满 模孔 3)饲粉器由模孔上移开,使模孔中的颗粒与模孔的上沿相 平。 4)上冲下降并将颗粒压缩成片,此时下冲不移动。 5)上冲抬起,下冲随之抬起到与模孔上沿相平,将药片由 模孔中推出。 6)饲粉器再次移到模孔之上,将模孔中推出的片剂推开, 同时进行二次饲粉,如此反复进行。 55 单冲压片机特点 特点: ? 生产能力小,适用于小量生产、试制。 ? 单侧受压,受压时间短,压力分布不匀,易 松片、裂片; ? (料斗原因)片重差异大,噪音大。 56 旋转式多冲压片机#(Rotary tablet press) 组成:动力部分(电机);传动部分(皮带、蜗轮杆);工作 部分(冲头/模圈、上/下压轮、片重/压力/出片调节器、 加料斗、刮粉器) 压力调节器、片重调节器、出片调节器 压片过程:填充、刮粉、压片、出片 型号:按冲数分: 16、19、27、33、55、75冲 57 上压轮 加料斗 刮粉器 下压轮 片重调节器 出片调节器 旋转式压片机及其示意图 58 (二)干法制粒压片法 (Dry granulation and press tablets) 干法制粒:将药物和辅料的粉末混合均匀, 压缩成大片状或板状后,粉碎成所需大小 颗粒的方法。 1.制备工艺 原辅料分别粉碎、过筛→混合→压块→粉碎→整粒→加润 滑剂→混合→压片 2.本方法适用于 药物对湿、热不稳定 药物有吸湿性 物料流动性差,不能直接压片. 59 3.压制方式:滚压法与重压法 (1)滚压法(pressure roll process):利 用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙,将药 物粉末压成板状物,再碾碎、整粒、压片。 (2)重压法(double compression):又 称大片法(slugging method):将药物与辅 料的混合物在较大压力的压片机上用较大冲模 压成大片(直径一般为19mm或更大,重520g),然后碎解(可用摇摆式颗粒机)成适 宜的颗粒压片。 60 (三)直接压片法(press tablets directly) ? 某些对湿或热不稳定的药物,可以选用直接压片法, 主要包括结晶直接压片法、粉末直接压片法等。 ? 工艺流程如下: 61 1.结晶药物直接压片 ? 有些结晶性药物如氯化钾、溴化钾、氯化钠、 阿司匹林、硫酸亚铁、维生素C等,呈正立 方结晶,具有较好的流动性和可压性,则只 需经过筛选成适宜大小的颗粒,加入适宜辅 料混合均匀后,即可直接压片。制备溶液片 时,常用此法。 62 2.粉末直接压片法 (1)方法适用性:同干法制粒压片。 (2)粉末直接压片要求物料有良好的流动性与可压 性,可通过处方的改进即辅料的选择与配比来实现, 辅料应符合下列条件: 1)有良好的流动性与可压性; 2)能与多种药物配伍,有较大容量(药物含量增加时,不 影响辅料的性质); 3)粒度大小与分布与药物相近。 常用辅料: 微晶纤维素(MCC),乳糖(无水型或喷雾干燥产品),预胶 化淀粉、微粉硅胶、磷酸氢钙二水合物等。 63 粉末直接压片法特点: 方法:药物细粉与辅料混匀,直接压片 ? 优点:工艺简单、节能省时、没有湿热、崩 解/溶出快 ? 不足:机械要求高,部件损耗大、粉尘多, 辅料价格贵,片剂外观不光洁,各组分粒度 和密度差异大时易分层 ? 进展:辅料、设备 64 五、片剂制备过程中可能出现的 问题及解决方法 65 ? 裂片(Capping, Laminating)# ? 现象:面向上冲的一层裂开、脱落(顶裂、腰 裂) ? 原因:物料弹性强、粘合剂不当、细粉过多、 水分太少;压力不均、压速过快、冲模/模圈不 符等; ? 解决方法:先用塑性强的辅料、用旋转式压片 机、选择合适粘合剂、重新制粒等 ? 松片(Cracking, Chipping) ? 现象:片剂硬度不够,在包装、运输等过程中 出现破碎、磨损或散成粉末等 ? 原因:物料弹性大,可压性差 ? 解决方法:用粘性强的粘合剂、调整压力 66 ? 粘冲(Sticking, Binding) ? 现象:冲头或冲模上粘着细粉,导致片面不平 整或有凹痕 ? 原因:颗粒含水过多、润滑剂不当;冲头表面 粗糙、湿度太高;物料熔点过低。 ? 解决方法:改善干燥方法等 ? 崩解迟缓(Delay of disintegration) ? 现象:崩解时间超过药典规定的时限 ? 原因:崩解剂用量不足、粘合剂粘性太大、疏 水性润滑剂用量太多;压力过大(硬度过大) ? 解决方法:选用优良崩解剂、用亲水性润滑剂、 减少粘合剂用量、降低压力等 67 ? 5.片重差异超限(Variance of tablet weight beyond the limit) ? 现象:片重差异超过药典规定的限度 ? 原因:颗粒大小不匀、流速不一;下冲升降不 灵活、加料斗装料过多或过少等 ? 解决方法:重新制粒、加助流剂、调节压片机、 加料斗使填料量一致等 ? 6.变色与色斑(Color changes or spots) ? 现象:片面颜色变化、有色泽不一的斑点、阴 影、麻点等 ? 原因:颗粒过硬、混料不匀、颗粒干湿不匀; 机器上有油污等 ? 解决方法:找出原因,针对性解决 68 ? 7.含量均匀度不合格(Disqualification of content uniformity) ? 现象:均匀度不符合药典规定的要求 ? 原因:混合不匀、细粉过多、颗粒大小不匀、流动 性差、可溶性成分迁移等 ? 解决方法:重新制粒、改善干燥方法等 ? 8.溶出超限 ? 现象:片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物。 ? 产生原因:崩解迟缓;药物难溶。 ? 解决方法:药物微粉化;制备研磨混合物;制成固 体分散体;吸附于载体后压片。 69 片剂的包衣(Tablet coating) ? 包衣系指在片剂(片芯或素片)表面包裹上适宜材 料的衣层的操作 ? 1.包衣的目的: ? 掩盖不良臭味 ? 防潮、避光、隔绝空气 ? 控制释放部位、缓慢速度 ? 包肠溶衣防止胃液对药物破坏、药物对胃的刺激 ? 隔离有配伍变化的成分 ? 改善外观、便于识别 70 2.包衣的质量要求 ? 片芯或素片: 适宜弧度、较大硬度、对溶剂吸收量低、脆 性小 ? 包衣后,要求: 1. 光洁、美观、色泽一致、无裂纹, 2. 衣层均匀、牢固、不与片芯起作用, 3. 不影响崩解、溶出、吸收 71 3.包衣的分类 糖衣:蔗糖为主要包衣材料,包衣时间长、防潮性能差 薄膜衣:片芯外层包上一层比较稳定的高分子材料。防 潮、隔绝空气。 生产周期短、效率高,片重增加不大。 72 二、包衣方法及设备 指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子材料 片芯 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 薄膜包衣片 1. 滚转包衣法(锅包衣法) 埋管式包衣法、高效包衣法 2. 流化床包衣法 3. 压制包衣法 73 1.滚转包衣法(锅包衣法)#(Pan coating) 分类:普通包衣锅、埋管包衣锅、高效水平包衣锅等。 ? 包衣机:莲蓬形、荸荠形(+档板) ? 组成:动力、加热、鼓风、吸尘设备 ? 材料:紫铜、不锈钢 ? 轴与水平倾斜角度:30?~40? (双向运动) ? 转速: 20~40转/min ? 包衣材料:溶液、混悬液、固体粉末 74 锅包衣特点:锅内空气交换效率低,干燥慢; 气路不能密闭,会有有机溶剂的污染。 埋管包衣特点:包衣液经埋管喷头雾化,喷在片剂上,均匀快速, 避免粉尘飞扬,适于大生产。 75 悬浮包衣法 (流化包衣法)( fluidized bed coating): 原理同流化制粒,包若干层。 特点:干燥能力强,包衣时间短,装置密闭, 卫生安全可靠。 压制包衣法(干包衣)(compression coating) ? 过程:先压片芯→置于底层已填入包衣材料的模孔中 →在片芯的上面再加约等量的包衣材料→压制→包衣 片剂 ? 特点: (1)可避免水分,高温对药物的不良影响 (2)流程短,自动化程度高,劳动条件好 (3)对压片机的精度要求高。 76 三、包衣材料与操作 包衣液组成成分:薄膜衣材、溶剂、增塑剂、着色剂、掩 蔽剂等 (一)、薄膜衣(Film coating) ? 在片芯外包上高分子材料的衣膜 ? 用途:胃溶、缓释、控释 片剂、颗粒剂、胶囊剂 ? 特点:片重增加不大(2%?5%),可自动化操作 片芯 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 薄膜包衣片 77 常用薄膜衣材 78 (二)、溶剂(Solvents) ? 目的:溶解包衣材料、增塑剂等,以便均匀分散到片剂 表面 ? 种类:乙醇、丙酮、水(30%水分散体E30D)、混合溶剂 (三)、增塑剂(Plasticizers) ? 目的:增加包衣材料的可塑性 ? 水溶性:甘油、丙二醇、聚乙二醇等 ? 不溶性:柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酯、 邻苯二甲酸酯、蓖麻油等 (四)、着色剂、掩蔽剂 ? 目的:增加美观、便于识别;遮光 ? 着色剂:水溶性、不溶性、色淀 ? 色淀:是用氢氧化铝、滑石粉或硫酸钙等惰性物质使水 溶性色素吸着沉淀而成 ? 掩蔽剂:二氧化钛 79 (六)、糖衣(Sugar coating) ? 糖衣系指以蔗糖为主要包衣材料的包衣 1.包糖衣材料 ? 胶浆 粘性/提高衣层牢固性和防潮性/用于隔衣层 常用30-35%阿拉伯胶浆、10-15%明胶浆 ? 糖浆:粉衣层的粘结和包糖衣用,65%的浓糖浆 ? 粉衣料: 消除片芯棱角利于包衣, 常用滑石粉、蔗糖粉、白陶土 ? 打光剂:增加包衣片的光洁度和抗湿性,川蜡 80 包糖衣过程:片芯→包隔离层→包粉衣层→包 糖衣层→包有色糖衣层→打光 ? 隔离层:胶浆(+滑石粉),40?C-50?C,3-5层 一般不需要,但凡含有酸性、水溶性及引湿药物制成的片芯须包隔离层 ? 粉衣层:糖浆+粉衣料,40?C ~55?C,15-18层 ? 糖衣层:浓糖浆,40?C以下,15-18层 ? 色糖衣层:糖浆(色素、二氧化钛),40?C以下,最 后几层 ? 打光(Glassing):增加片剂的光泽及表面疏水性。材 料:主要用川蜡加2%硅油(作增塑剂)。 ? 干燥:24小时 81 片剂的质量检查 82 质量检查包括:外观、脆碎度、硬度、重量差 异、崩解时限、含量均匀度、溶出度检查等 (一)、外观检查(Apperance) ? 要求:片剂外观应完整光洁,色泽均匀 ? 方法:100片,白色背景,自然光或75W白 炽灯,光源距片60cm,眼距片30cm,观 察30s ? 结果:杂色点、花斑、异物、畸形片, 83 (二).硬度(Hardness)# ? 定义:片剂坚硬的程度 ? 测定原因:硬度不够,包装、运输过程中可破裂、 松散;硬度太大,崩解、溶出可受影响 ? 测定范围:几乎所有的片剂都应进行测定 ? 测定方法:药典没有规定,但厂标有规定,也有 经验要求,不统一 84 (三)、脆碎度(Friability)# ? 定义:脆碎程度。一定条件下滚动一定时间, 除去脱落粉末后,失重% ? 测定原因:脆碎度不够,磨损、震动可能引 起碎片、掉粉过多等 ? 测定范围:非包衣片要检查脆碎度 ? 测定方法:中国药典2000版已有规定,法 定方法 85 Roche脆碎测定仪: ? 转鼓:透明塑料制成,内径、深度有规定 ? 弧形隔片:圆桶转动使片剂滚动 ? 方法:片剂若干,吹去脱落的粉末,精密称重;置 圆桶中,25r/min转动100次(4min)。取出同法 去除粉末,精密称重,并与原重相比。 ? 标准:减失重量不得过1%,不得检出断裂、龟裂 及粉碎的片剂。易吸水制剂(泡腾片、口嚼片等), 可控制环境的RH%40% 86 (四)、片重差异(Variance of tablet weight) 定义:每片重与平均片重比的差异程度%。 测定原因:重量差异大,意味着每片的主药含 量不一。药典法定。 测定范围: ? 所有片剂; ? 糖衣片在包衣前检查,符合规定后包衣,包 衣后不再检查。 ? 薄膜衣片应在包薄膜衣后检查。 87 (五)、含量均匀度(Content uniformity) ? 定义:小剂量片剂中每片含量偏离标示量的 程度 ? 测定范围:主药含量10mg或片重5% 的片剂要进行此项检查。 ? 测定原因:辅料较多,主药太少,不易混匀; 含测是若干片平均含量,易掩盖含量差异。 ? 测定方法:一般是取供试片10片,分别测 定每片的含量,按药典规定方法检查。 88 (六)、崩解时限(Limit for disintegration time) ? 定义:崩解时限是药典规定的崩解时间的限 度。实际上测定崩解时间,即片剂在规定时 间内在规定介质中崩解,全部通过2mm筛 孔所需时间。 ? 测定原因:片剂须先崩解,再溶出,所以影 响吸收。重要的前提。 ? 测定范围:一般内服片剂都应做;做了溶出 度或释放度则不用做崩解时限。 89 测定方法:取6片,分别置于吊篮的玻璃管 中,每管各加一片,启动崩解仪,使吊 篮浸入1000ml烧杯中,烧杯内盛有温度 为37?1?C的水,在规定的水位和上下移 动距离内,往返速度每分钟30~32次。 片剂应在规定时间内全部崩解成颗粒, 并通过筛网。 90 (七)、健脾养阴补肾的中药。溶出度(Dissolution)# ? 溶出度:是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂 在规定介质中溶出的速度和程度。 测定范围:难溶、吸收少、有相互作用、剂量 小、药效强、副作用大的药物制剂等需检查溶 出度。 ? 测定原因:为什么提倡做溶出度呢? 崩解不等 于溶出;溶出度与血药浓度的相关性更好,更 能反映片剂吸收的程度,在片剂质量评价上有 重要意义 91 ? 测定仪器: 药典规定,溶出度的第一、二、 三法 (转篮法、浆法、小杯法) ? 1000ml圆底烧杯,温度保持在37?C ?0.5?C,转速每分钟50~200转。 92 (八)、微生物限度(Limit for microbes) ? 不能有:每克不得检出大肠杆菌、致病菌、 活螨及螨卵 ? 限量:杂菌≤1000个/g,霉菌≤100个/g 93 七、片剂的包装及贮存 包装原则:美观、防潮、避光、密封、卫生 包装形式 ? 多剂量包装:瓶(玻璃、塑料)、袋(薄膜、纸塑膜、 金属箔膜) ? 单剂量包装:每片处于密闭状态,有利于药片的稳 定并防止污染,目前应用较多。 泡罩式包装:铝箔(平)+聚氯乙烯硬片(下陷) 铝箔可印药名等,透明、坚硬,美观 窄条式包装:两层软膜片(铝塑、纸塑复合膜)带状,简便, 价格低廉。透过性大。 94 片剂贮存 ? 片剂应放在阴凉、干燥处 ? 对光敏感的片剂,应避光保存(采用棕色瓶 包装) ? 受潮后易分解变质的片剂,应在包装容器内 放干燥剂(如装有氧化钙的小袋)。或防潮 包装。 95 片剂处方举例(Examples) 96 (一)、性质稳定,易成型药物的片剂 ? 如药物理化性质稳定、亲水性好、受压易成型 ? 常量淀粉作崩解剂、淀粉浆作粘合剂、常量的润滑剂 复方磺胺嘧啶片(复方新诺明片) [处方] 磺胺嘧啶 400g 甲氧苄啶 800g HPMC(3%) 180?200g 淀粉 80g 硬脂酸镁 3g 共制 1000片 97 [制法] 1. 磺胺嘧啶+甲氧苄啶,粉碎,过80目筛,加 淀粉,混匀 2. 分次加HPMC溶液制软材,14?16目筛制粒 3. 70?C?80?C干燥,14目筛整粒 4. 加硬脂酸镁,混匀,压片 98 (二)、理化性质不稳定药物的片剂★ 从处方角度: ? 不稳定:加入稳定剂,选择不影响稳定性的辅料 ? 主药疏水:故选高浓度粘合剂,少加润滑剂 从制备工艺角度: ? 遇湿热不稳定:干法压片、分别制粒、低温干燥 ? 低共熔现象:分别制粒 ? 晶型大小与形状:粉碎、大片法、制粒 ? 主药疏水:颗粒含水量可稍高些 99 复方乙酰水杨酸片 [处方] 乙酰水扬酸 对乙酰氨基酚 咖啡因 淀粉浆(17%) 滑石粉 淀粉 轻质液体石蜡 共制 268g 136g 33.4g 适量 15g 266g 0.25g 1000片 100 [制法] ① 对乙酰氨基酚+咖啡因,混合,过100目 筛 ② 与1/3淀粉混匀,加淀粉浆制软材 ③ 14目制粒,70?C干燥,12目整粒 ④ 与乙酰水扬酸粒状结晶混合,加剩余淀粉 和吸附液体石蜡的滑石粉,混匀,压片。 [备注]: 1. 剩余淀粉预先在100?C~105?C干燥; 2.将轻质液体石蜡喷于滑石粉中混匀 101 (三)、小剂量药物的片剂★ ? ? ? ? 主药含量10mg或片重5%的片剂 主药含量小,片剂内含有大量的填充剂 片剂成型主要由辅料的性质决定 均匀度问题:等量递加法、溶剂分散法(注 意可溶性成分迁移对均匀度的影响) 102 核黄素片 [处方] 核黄素 5g 50%乙醇 适量 乳糖 60g 硬脂酸镁 0.7g 糖粉 18g 羧甲基淀粉钠 1.5g 共制 1000片 [处方分析] 乳糖糖粉为填充剂 ,硬脂酸镁为润滑剂, 羧甲基淀粉钠为崩解剂 50%乙醇为润湿剂 103 [制法] 1. 核黄素+乳糖,等量递加法混合,过筛混匀, 2. 与糖粉混匀,加50%乙醇制软材, 3. 16目筛制粒,55?C以下干燥,16目整粒。 4. 加硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠,混匀,压片 [用途] 用于防治因维生素B2缺乏所引起的疾病。 104 舌下片(液体分散法) [处方] 乳糖 88.8g 糖粉 38.0g 17%淀粉浆 适量 10%乙醇溶液 (0.6g) 硬脂酸镁 1.0g 制成 1000片(0.5mg/片) 105 [制法] 1. 取乳糖、糖粉用淀粉浆按常法制成空白颗粒 2. 取空白颗粒过30目的细粉,加乙醇溶液, 过10目筛二次,40?C以下干燥50-60分 3. 含药细粉与空白颗粒混合,加入硬脂酸镁,混匀, 压片 [注释] ? 用于心绞痛急救,舌下速效,故成分尽量水溶性, 且硬度不宜过大 ? 剂量小,用液体分散法 ? 本品受振动、受热可爆炸 ? 扩血管药,吸入后可引起头痛 106 (四)、肠溶片 红霉素片 [处方] 红霉素 淀粉 10%淀粉浆 硬脂酸镁 制成 1亿单位 57.5g 10g 3.6g 1000片 肠溶包衣处方:Eudragit L100 85%乙醇 聚山梨醇80 蓖麻油 苯二甲酸二乙酯 滑石粉 28g 560ml 5.6g 16.8g 5.6g 16.8g 107 [制法] 1. 主药与淀粉混匀,加淀粉浆制软材 2. 10目尼龙筛制粒,80-90?C通风干燥 3. 加入硬脂酸镁与淀粉5g,12目整粒,压片 4. 包肠溶衣(先将Eudragit溶在85%乙醇中 制成溶液,然后将滑石粉、蓖麻油、苯二甲 酸二甲酯、聚山梨酯80研磨混匀后加入溶 液中) [注释] ? 红霉素易吸湿,宜在干燥环境中制备片剂 ? 本品宜采用透水性差的薄膜衣 108

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